Diabetes de fosfato en niños: causas, síntomas, pautas de tratamiento

Diabetes fosfato - Una violación genéticamente determinada del metabolismo mineral, en la que la absorción y la absorción de compuestos de fósforo en el cuerpo, lo que conduce a la patología del sistema óseo. Según los últimos datos, es todo un grupo de enfermedades hereditarias. Manifestación de hipotonía muscular, cambios raquíticos del esqueleto (deformidades en varo de los huesos de las extremidades inferiores, cuentas raquíticas y otras), retraso del crecimiento. El diagnóstico de diabetes con fosfato se basa en los resultados de pruebas de laboratorio de sangre y orina (el nivel de fosfatasa alcalina, iones de calcio, la forma activa de la vitamina D) y análisis genéticos moleculares. El tratamiento de esta enfermedad se realiza prescribiendo altas dosis de vitamina D, fósforo y compuestos de calcio, corrección ortopédica o quirúrgica de las deformidades esqueléticas.

Información general

La diabetes fosfato (raquitismo resistente a la vitamina D) es un nombre colectivo para una serie de tubulopatías genéticamente determinadas (trastornos patológicos del transporte de sustancias en los túbulos de los riñones), en las que se altera la reabsorción de iones fosfato y se desarrolla su deficiencia en el cuerpo. Una de las formas familiares más comunes de esta enfermedad, transmitida por un mecanismo dominante vinculado al cromosoma X, se describió ya en 1937. En los años siguientes, los genetistas identificaron varios tipos más de diabetes fosfato con diferentes etiologías, un método de transmisión hereditaria y un cuadro clínico. Sin embargo, todos tienen características comunes: están causados ​​por una absorción deficiente de fósforo en los riñones, se caracterizan por síntomas similares al raquitismo y son muy resistentes al uso de dosis convencionales de vitamina D. Hasta la fecha, se han identificado formas familiares de diabetes con fosfato, cuya transmisión está vinculada al cromosoma X ( tanto dominante como recesivo), autosómico dominante y autosómico recesivo. La aparición de las variedades más comunes de esta afección es 1:20 000 (forma dominante ligada al cromosoma X), otros tipos son mucho menos comunes.

Causas y clasificación de la diabetes fosfato

A pesar de la pronunciada heterogeneidad genética de la diabetes fosfato, las causas directas de hipofosfatemia en diferentes formas de la enfermedad son la misma: alteración de la recaptación (reabsorción) de fosfatos en los túbulos contorneados de los riñones. Esto nos permite atribuir esta condición a las tubulopatías o patologías del sistema urinario, sin embargo, cuando ocurre, todo el cuerpo y especialmente el sistema musculoesquelético sufre. Además, algunas formas de diabetes de fosfato están acompañadas por una absorción de calcio deteriorada en los intestinos y los riñones, el desarrollo de urolitiasis y la actividad anómala de las glándulas paratiroides. Existe una clara correlación entre los tipos genéticos y clínicos de la enfermedad, lo que hace posible construir su clasificación común clara, que incluye 5 formas de patología.

Diabetes fosfato dominante ligada al cromosoma X - es la variante más común de esta patología, causada por una mutación del gen PHEX. Codifica una enzima, endopeptidasa, que controla la actividad de los canales iónicos de los riñones y el intestino delgado. Como resultado de un defecto genético, la enzima resultante no puede realizar sus funciones, por lo tanto, el transporte activo de iones fosfato a través de la membrana celular en los órganos anteriores se ralentiza drásticamente. Esto conduce a un aumento en la pérdida de iones de fosfato en la orina y a la dificultad de su absorción en el tracto gastrointestinal, por lo que se desarrolla hipofosfatemia en la sangre y se producen cambios similares al raquitismo en el tejido óseo debido a la deficiencia de componentes minerales.

Diabetes fosfato recesiva ligada al cromosoma X - a diferencia de la versión anterior, afecta solo a los hombres, mientras que las mujeres solo pueden actuar como portadores del gen patológico. La causa de esta forma de la enfermedad es la mutación del gen CLCN5, que codifica la secuencia de la proteína, el canal de iones de cloro. Como resultado de un defecto genético, se interrumpe el transporte de todos los iones (incluidos los fosfatos) a través de las membranas de las células del epitelio de nefronas, por lo que se desarrolla la diabetes fosfato.

Diabetes de fosfato autosómica dominante - la forma de la enfermedad, causada por una mutación del gen FGF23 ubicado en el 12º cromosoma. El producto de su expresión es una proteína, que erróneamente se llama factor de crecimiento de fibroblastos-23, aunque es secretada principalmente por osteoblastos y acelera la liberación de iones fosfato en la orina. La diabetes fosfato se desarrolla con mutaciones FGF23, como resultado de lo cual la proteína producida por ella se vuelve resistente a los efectos de las proteasas sanguíneas, lo que provoca su acumulación y, en consecuencia, aumenta el efecto con el desarrollo de hipofosfatemia. Este tipo de enfermedad se considera una forma relativamente leve de diabetes con fosfato.

Diabetes fosfato autosómica recesiva - un tipo bastante raro de patología causada por mutaciones en el gen DMP1 ubicado en el cuarto cromosoma. El gen codifica una matriz ácida de fosfoproteína dentinaria, formada principalmente en la dentina y el tejido óseo, donde regula su desarrollo. La patogenia de la diabetes fosfato en esta variante genética no se ha estudiado a fondo.

Diabetes de fosfato autosómica recesiva con hipercalciuria - también una variante rara de esta enfermedad, causada por una mutación del gen SLC34A3 ubicado en el noveno cromosoma. Codifica la secuencia del canal de iones fosfato dependiente del sodio en los riñones y con un defecto en la estructura conduce a un aumento en la excreción de calcio y fósforo en la orina con su disminución simultánea en el plasma sanguíneo.

También hay formas de diabetes fosfato, acompañadas de hiperparatiroidismo, urolitiasis y otros trastornos. Algunas variedades de esta enfermedad están asociadas con genes como ENPP1, SLC34A1 y varios otros. El estudio de todas las posibles causas de diabetes con fosfato todavía se está haciendo.

Los síntomas de la diabetes fosfato

Las manifestaciones de la diabetes fosfato debido a la heterogeneidad genética de esta enfermedad se caracterizan por un rango bastante amplio de gravedad, desde un curso prácticamente asintomático hasta violaciones graves obvias. Algunos casos de patología (por ejemplo, causados ​​por mutaciones en el gen FGF23) solo pueden manifestarse como hipofosfatemia y un aumento en el nivel de fósforo en la orina, mientras que los síntomas clínicos están ausentes. Sin embargo, la diabetes de fosfato con mayor frecuencia produce una imagen de raquitismo típico y se desarrolla principalmente en la infancia: 1-2 años, poco después de que el niño comienza a caminar.

La hipotonía muscular puede ser una de las primeras manifestaciones de la diabetes fosfato incluso en la infancia, pero está lejos de ser observada en todos los casos. Con mayor frecuencia, el desarrollo de la enfermedad comienza con una deformidad en la pierna en forma de O, que puede provocar trastornos de la marcha. Con el curso posterior de la diabetes de fosfato, pueden aparecer otros signos clínicos de raquitismo: retraso del crecimiento y desarrollo físico, formación de dientes deteriorada (especialmente en la forma autosómica recesiva de la enfermedad), alopecia. Caracterizado por fracturas patológicas, la aparición de "rosario" raquítico, un engrosamiento de la metáfisis de los huesos de las extremidades. La diabetes con fosfato también puede causar dolor en la espalda (generalmente neurológica) y los huesos, en casos raros, debido al dolor en las piernas, el niño no puede caminar. Los trastornos del desarrollo intelectual en esta enfermedad, por regla general, no se observan.

Diagnóstico de la diabetes fosfato

Uno de los primeros métodos para diagnosticar la diabetes fosfato es un examen general de un niño enfermo y un estudio de la reacción de la enfermedad al uso de dosis convencionales de vitamina D. Por lo general, esta patología muestra un cuadro clínico de raquitismo con resistencia al uso de preparaciones tradicionales de esta vitamina (aceite de pescado, solución de aceite) . Para una determinación más precisa de la diabetes fosfato utilizando los métodos de examen bioquímico de sangre y orina, rayos X, análisis genéticos moleculares. La manifestación permanente de esta enfermedad es la hipofosfatemia o una disminución en el nivel de iones de fosfato en el plasma sanguíneo, que se determina en el marco del análisis bioquímico. El nivel de calcio puede ser normal o incluso elevado, sin embargo, algunas formas de diabetes con fosfato (causada por una mutación del gen SLC34A3) también se caracterizan por hipocalcemia. Además, con la diabetes fosfato, puede ocurrir un aumento en el nivel de fosfatasa alcalina y, a veces, un aumento en el nivel de hormonas paratiroideas. El examen bioquímico de orina revela una alta excreción de fósforo (hiperfosfaturia) y, en algunos casos, hipercalciuria.

La radiografía para la diabetes con fosfato determina los signos clásicos del raquitismo: deformidades de los huesos de las piernas, las rodillas y las articulaciones de la cadera, la presencia de osteoporosis (en algunos casos puede ocurrir osteosclerosis local) y osteomalacia. La estructura de los huesos cambia: la capa cortical se engrosa, el patrón trabecular se vuelve más grueso y la diáfisis se dilata. A menudo, la edad radiográfica del hueso en la diabetes con fosfato está significativamente por detrás de la real, lo que indica un retraso en el desarrollo esquelético. La genética moderna permite diagnosticar casi todos los tipos de esta enfermedad, como regla general, se utiliza el método de secuenciación directa de genes asociados con la patología. En algunos casos, la naturaleza genética del paciente puede indicar la naturaleza genética de la diabetes con fosfato.

Tratamiento de la diabetes con fosfato

El tratamiento de la diabetes fosfato se produce mediante una combinación de terapia vitamínica, técnicas ortopédicas y, a veces, quirúrgicas. A pesar de otro nombre para esta patología (raquitismo resistente a la vitamina D), esta vitamina se usa activamente en el tratamiento de esta afección, pero las dosis deben aumentarse significativamente. Además, a los pacientes con diabetes fosfato se les recetan medicamentos con calcio y fósforo, vitaminas A, E y grupo B. Es importante que la terapia con vitaminas liposolubles (especialmente D y A) se lleve a cabo exclusivamente bajo la supervisión de un médico y con una cuidadosa observación de las dosis para prevenir reacciones secundarias no deseadas y complicaciones Para controlar la efectividad de la terapia y la exactitud de la dosis prescrita del medicamento, se realiza una medición regular del nivel de fosfato y calcio en la orina. Con formas particularmente severas de diabetes con fosfato, el uso de vitamina D puede demostrarse de por vida.

Con el diagnóstico precoz de esta enfermedad, su tratamiento incluye necesariamente la prevención de trastornos esqueléticos mediante técnicas ortopédicas generalmente aceptadas: usar un vendaje espinal. Con una detección posterior de diabetes de fosfato con deformidades esqueléticas graves, puede estar indicada la corrección quirúrgica. Las formas asintomáticas de esta enfermedad, que se manifiestan solo por hipofosfatemia e hiperfosfaturia, según la mayoría de los expertos, no necesitan tratamiento intensivo. Sin embargo, se requiere un control cuidadoso del esqueleto, el sistema muscular, los riñones (prevención de la urolitiasis), que se realiza mediante exámenes médicos regulares en el endocrinólogo.

Pronóstico y prevención de la diabetes fosfato.

El pronóstico de la diabetes fosfato puede ser diferente y depende de muchos factores: el tipo de enfermedad, el grado de los síntomas, la edad de la patología y el inicio del tratamiento adecuado. Con mayor frecuencia, el pronóstico es favorable, pero puede persistir la necesidad de usar medicamentos de vitamina D, calcio y fósforo de por vida. Las deformidades esqueléticas graves que se desarrollan como resultado de un diagnóstico tardío o un tratamiento inadecuado de la diabetes con fosfato pueden empeorar la calidad de vida del paciente. La prevención de esta enfermedad hereditaria solo es posible en forma de asesoramiento médico y genético para los padres antes de concebir un hijo, se han desarrollado métodos de diagnóstico prenatal para algunas formas.

Causas y variedades de diabetes fosfato

Las primeras descripciones de la enfermedad aparecieron en el siglo XX. El paciente registró la variante más común de raquitismo hipofosfatémico y demostró el papel de la herencia en su aparición. Más tarde, también se identificaron otros tipos de diabetes con fosfato, que tienen características comunes y sus propias causas, tipo de herencia y características de flujo. A continuación nos detenemos en los principales.

  1. Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X. Esta es una de las enfermedades similares al raquitismo más comunes, su frecuencia es de 1: 20000 niños. La causa de esta patología es una mutación en el gen PHEX que codifica la actividad de la enzima endopeptidasa, que participa en la activación y degradación de varias hormonas peptídicas. Cuando esto ocurre, hay una escasez de proteínas que transportan compuestos de fósforo en los túbulos de la nefrona (unidad renal) y los intestinos, lo que conduce a la pérdida de iones de fósforo en la orina y a una absorción alterada en el tracto digestivo. Por lo tanto, el metabolismo del calcio fosfórico se altera en el cuerpo y se producen varios síntomas patológicos asociados. El curso de la enfermedad se ve agravado por un trastorno metabólico de la vitamina D en los hepatocitos (células hepáticas) y la secreción excesiva de las glándulas paratiroides por la hormona paratiroidea.
  2. Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante. Esta forma de la enfermedad es menos común que la anterior y tiene un curso menos grave. Se asocia con una mutación del gen FGF-23 cariotipado en el cromosoma 12. Este gen es un factor circulante que es sintetizado por los osteocitos (células óseas) para suprimir la reabsorción renal (reabsorción de la orina) de fosfatos. Con un aumento en su actividad en la sangre, se observa hipofosfatemia.
  3. Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo. Esta variante de la diabetes fosfato es causada por una mutación del gen DMP1, que es responsable de la síntesis de una proteína ósea específica que participa en la regulación de la proliferación de osteoblastos indiferenciados (células óseas inmaduras). También aumenta la pérdida de fósforo en la orina a concentraciones normales de hormona paratiroidea y calcitriol.
  4. Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria. Esta es una patología bastante rara causada por una mutación del gen SLC34A3, que codifica la actividad de los cotransportadores de fosfato de sodio, que proporcionan el transporte transmembrana de sustancias en los túbulos renales y la homeostasis del fosfato. Se caracteriza por la pérdida de fósforo y calcio en la orina, una mayor actividad de calcitriol y el desarrollo del raquitismo.

El curso clínico de la diabetes fosfato difiere según el polimorfismo. La enfermedad generalmente hace su debut en la primera infancia, pero también puede manifestarse más tarde, en 7-9 años. En este caso, la gravedad de los síntomas patológicos también puede ser diferente. En algunos casos, la enfermedad es asintomática y se manifiesta por ligeros cambios en el metabolismo del calcio-fósforo. Sin embargo, con más frecuencia el raquitismo hipofosfatémico tiene un cuadro clínico pronunciado:

  • retraso en el desarrollo físico y el crecimiento,
  • deformidades esqueléticas (deformidad en varo de las extremidades inferiores, "cuentas raquíticas" en las costillas, engrosamiento de las partes distales de los huesos tubulares del antebrazo, deformación del cráneo),
  • cambiar la marcha del niño (como un pato)
  • violación de la formación de dientes
  • fracturas patológicas
  • dolor de huesos, etc.

La hipotonía muscular, característica del raquitismo verdadero, generalmente está ausente en la diabetes fosfato.

El desarrollo intelectual en esta enfermedad no sufre.

Diagnósticos

El diagnóstico de diabetes con fosfato en niños se basa en un cuadro clínico típico, datos de un examen médico y un examen. Confirme los resultados del diagnóstico de los estudios de laboratorio e instrumentales:

  • cambios en el análisis de sangre (hipofosfatemia, fosfatasa alcalina elevada, niveles normales o elevados de hormona paratiroidea y calcitonina) y orina (hiperfosfaturia, disminución de la reabsorción de fosfato en los túbulos renales, aumento de la excreción de calcio solo con raquitismo hipofosfatémico con calcuria),
  • Datos de rayos X (signos de osteoporosis sistémica, deformidades óseas, cambios en la estructura ósea, osteomalacia).

A veces, en el debut de la enfermedad, a estos pacientes se les diagnostica raquitismo y se les prescribe tratamiento con vitamina D en dosis medias, dicha terapia no da resultados y da una razón para sospechar diabetes de fosfato en un niño. Si es necesario, en tales casos se puede designar un estudio de genética molecular para identificar defectos genéticos.

La combinación de hipofosfatemia y deformidades raquíticas de las extremidades también se observa en algunas otras condiciones patológicas con las que se deben realizar diagnósticos diferenciales:

  • enfermedad renal (acidosis tubular renal, enfermedad renal crónica) y enfermedad hepática (cirrosis),
  • patología endocrina (hiperfunción paratiroidea),
  • absorción alterada en la colitis ulcerosa, enteropatía por gluten,
  • falta alimentaria (comida) de vitamina D y fósforo,
  • tomando ciertos medicamentos.

El tratamiento integral del raquitismo hipofosfatémico debe comenzar en las primeras etapas de la enfermedad. En primer lugar, tiene como objetivo corregir los trastornos metabólicos y prevenir las deformidades óseas. En su nombramiento, se tienen en cuenta la actividad del proceso y la tolerancia individual de las drogas.

La base del efecto terapéutico es la terapia a largo plazo con altas dosis de vitamina D. Se prescribe:

  • con un proceso raquítico activo en el tejido óseo,
  • pérdida de compuestos de fósforo con orina,
  • aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en la sangre,
  • en la etapa de preparación para la cirugía para corregir deformidades esqueléticas.

Las dosis iniciales de vitamina D son de 10,000-20000 UI por día. Su aumento adicional se lleva a cabo bajo el control de indicadores del metabolismo de fósforo-calcio en la sangre. Las dosis diarias máximas pueden ser muy altas y, a veces, llegar a 250,000-300,000 UI.

En presencia de intolerancia individual a la vitamina D, así como hipercalciuria severa, el nombramiento de dicho tratamiento se considera inapropiado.

Además de la vitamina D, se recomienda que estos pacientes reciban:

  • preparaciones de fósforo y calcio
  • mezcla de citrato (durante 6 meses para mejorar la absorción de estos oligoelementos),
  • hormona de crecimiento

En el período de alta actividad del proceso, se recomienda reposo en cama para los pacientes; después de alcanzar la remisión, el masaje terapéutico, el esfuerzo físico dosificado y el tratamiento en el sanatorio.

Los criterios para la efectividad de la terapia conservadora son:

  • mejorando el bienestar general,
  • crecimiento acelerado,
  • normalización del metabolismo del fósforo en el cuerpo,
  • dinámica de rayos X positiva (restauración de la estructura ósea normal).

En presencia de deformidades óseas pronunciadas en el contexto de remisión clínica y de laboratorio persistente, se realiza su corrección quirúrgica. Los siguientes métodos se pueden utilizar para esto:

  • osteotomía (disección) de huesos tubulares largos con corrección del eje de las extremidades,
  • inmovilización de una extremidad con un aparato de compresión-distracción Ilizarov.

Dichas operaciones deben realizarse solo después de una terapia conservadora a largo plazo y un examen exhaustivo.

Con qué médico contactar

Si se sospecha diabetes con fosfato, es necesario contactar a un pediatra que, después del examen inicial, derivará al niño a un endocrinólogo, ortopedista y nefrólogo para su consulta. Un terapeuta de masaje, un fisioterapeuta y un especialista en terapia de ejercicio y terapia nutricional están involucrados en el tratamiento. Si es necesario, tratamiento con un cirujano ortopédico.